病例析评甲状腺功能减退尿崩症颅骨

本文来源:中华医学杂志,,98(24):-.

病历摘要

患者女,56岁,因怕冷10年、多尿6年于年7月19医院。患者自年起无诱因出现怕冷,伴颜面、手足水肿,乏力。无发热、尿量改变。年9月查促甲状腺激素(TSH)5.55mU/L(参考范围:0.38~4.34mU/L),游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)4.70pmol/L(参考范围:2.76~6.30pmol/L),游离甲状腺素(FT4)16.9pmol/L(参考范围:10.5~24.4pmol/L);24h尿游离皮质醇(24hUFC)正常范围,未特殊治疗。年起无诱因出现多尿、烦渴、多饮,逐渐加重,每日饮水量及尿量约7L,夜间尿量约4L,夜尿5~6次。查血糖正常;TSH10.4mU/L,FT3、FT4正常范围,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性;甲状腺超声示甲状腺体积增大、其内回声粗糙呈网格状、血流信号丰富。给予左甲状腺素钠口服,由12.5μg/次,1次/d逐渐加量至μg/次,1次/d,复查TSH降至正常。年7月查尿比重1.;血钠mmol/L(参考范围:~mmol/L);红细胞沉降率22mm/1h(参考范围:0~20mm/1h);鞍区增强磁共振成像(MRI)示垂体柄增粗、垂体后叶短T1信号消失(图1);行禁水试验结果符合尿崩症;全身骨显像示左侧颅骨顶部异常放射性浓聚影。给予弥凝(去氨加压素)口服0.05mg/次,2次/d,患者尿量减少至2~2.5L/d,夜尿1次。为进一步诊治入院。既往史、个人史、婚育史无殊,49岁绝经。家族史:两个哥哥分别患有自身免疫性肝炎、肾炎,一个姐姐患有系统性红斑狼疮。

注:A.治疗前垂体柄增粗病变(↑);B.治疗1个月后病变明显缩小(↑)

▲图1治疗前后患者鞍区MRI表现

入院查体:生命体征平稳;口唇黏膜干燥,未见皮疹;浅表淋巴结无肿大;甲状腺无肿大,质硬;双乳Ⅴ期,无触发泌乳;阴毛Ⅲ期;心、肺、腹查体无殊;眼睑及双下肢无水肿。血常规、粪便常规、肝肾功能、血糖、凝血功能正常;血渗透压mOsm/kg·H2O(1mOsm/kg·H2O=2.kPa),尿渗透压mOsm/kg·H2O;甲状腺功能正常,TPOAbU/L(参考范围:34U/L),TgAbU/L(参考范围:U/L);垂体前叶功能正常;β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)等肿瘤标志物正常;红细胞沉降率38mm/1h,超敏C反应蛋白4.91mg/L(参考范围:0~3.00mg/L),类风湿因子42U/L(参考范围:0~20U/L);免疫球蛋白G(IgG)17.45g/L(参考范围:7.00~17.00g/L),IgG4为mg/L(参考范围:80~mg/L),总IgEkU/L(参考范围:0~60kU/L),IgA、IgM、IgG1/2/3、补体正常范围;抗核抗体为核仁型1∶80阳性;脑脊液压力、常规、生化、β-HCG、AFP正常;泪腺、涎腺、颈部淋巴结超声正常;磁共振胰腺胆管成像未见胰胆管异常,见左肾部分实质异常信号,完善增强CT提示左肾部分实质灌注异常、缺血纤维化改变可能性大(图2);头颅CT示枕骨局部内板及板障缺如,符合侵蚀破坏(图3);胸部高分辨CT示右肺中叶斑片影及索条影,双肺胸膜下少许磨玻璃影。完善超声引导下甲状腺穿刺活检术,超声见甲状腺弥漫性病变,病理示滤泡萎缩,可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润(图4),结合免疫组化结果:AE1/AE3(局灶+),Ki-67(index5%),TTF-1(局灶+),CD3(+),CD20(+),CD38(+),CD(+),CD1a(-),S-(-),CD68(+),IgG(+),IgG4(+),IgG4/IgG40%,符合IgG4相关性纤维性甲状腺炎。考虑IgG4相关性疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)诊断明确,加用泼尼松口服40mg/次,1次/d;吗替麦考酚酯口服0.75g/次,2次/d,继续弥凝、左甲状腺素钠治疗,4个月后泼尼松已减量至20mg/次,1次/d,吗替麦考酚酯减量至0.5g/次,2次/d,左甲状腺素钠减量至75μg/次,1次/d,复查IgG4为mg/L,红细胞沉降率、超敏C反应蛋白正常,复查鞍区MRI示垂体柄病变明显缩小(图1)。

▲图2患者肾脏增强CT示左肾部分实质灌注异常(↑)

▲图3患者头颅CT示枕骨局部内板及板障缺如(↑)

▲图4甲状腺组织病理结果符合纤维性甲状腺炎(HE×)

诊断难点

IgG4-RD属于罕见疾病,除了淋巴结、涎腺、泪腺、胰腺等常见受累部位,亦可累及垂体、甲状腺、骨骼,对于多系统受累的患者,应注意筛查IgG4-RD等自身免疫性疾病。

血清IgG4水平升高亦可见于非IgG4-RD,诊断IgG4-RD需要除外恶性肿瘤、结缔组织病等,因此获取组织病理诊断尤为重要。

启示

垂体柄活检风险较高,对于同时存在其他脏器受累的患者,可选取较为表浅的脏器进行组织活检。

IgG4-RD对糖皮质激素治疗反应良好,糖皮质激素治疗后垂体柄增粗病变缩小,可进一步验证IgG4相关性垂体炎的诊断。

分析与讨论

患者中年女性,慢性病程,起病隐匿。主因甲状腺功能减退、多尿就诊,结合查体及辅助检查结果,考虑慢性甲状腺炎、中枢性尿崩症诊断基本明确,同时存在颅骨侵蚀性病变。鉴于患者同时存在甲状腺、垂体及骨骼受累,从一元论的角度,入院时鉴别诊断主要考虑:(1)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH),常累及骨骼、皮肤、淋巴结、肺、肝脏、脾脏、骨髓、中枢神经系统、甲状腺等器官,但明确诊断需要获取组织病理;(2)自身免疫性疾病,包括IgG4-RD等,支持点包括可以引起多系统受累、患者存在自身免疫性疾病家族史、红细胞沉降率轻度增快。入院后完善相关检查后,血清IgG4水平明显升高伴总IgE升高支持IgG4-RD,但IgG4-RD常见受累器官(包括淋巴结、涎腺、泪腺、胰腺、胆管及腹膜后间隙)相关筛查均为阴性,且垂体、甲状腺均为IgG4-RD少见受累器官,骨骼受累更为罕见,此为不支持点。LCH方面,虽然LCH可以解释垂体、甲状腺、骨骼的病变,但LCH很少累及肾脏,无法解释肾实质缺血纤维化性改变。此时明确诊断的关键在于获取组织病理证据。经过权衡组织活检的创伤性、风险及诊断意义,考虑垂体及颅骨(病灶临近静脉窦)活检风险较高,最终选择对甲状腺组织进行活检,但超声示甲状腺为弥漫性病变,无局灶性结节样病灶可以指导活检部位的选取,因此活检后是否能够获得有意义的病理结果亦未可知。通过与患者及家属充分沟通,行超声引导下甲状腺粗针穿刺活检术,病理示甲状腺组织滤泡萎缩,可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润,IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞40%,符合IgG4相关性纤维性甲状腺炎,同时CD1a、S-免疫组化染色阴性,不支持LCH诊断。根据年IgG4-RD综合诊断标准,患者存在多个脏器肿大、血清IgG4≥0mg/L、组织病理学符合IgG4-RD,且无恶性肿瘤、结缔组织病等疾病证据,可确诊IgG4-RD。IgG4-RD的好发年龄为54~67岁,本例患者处于好发年龄阶段内。

甲状腺、垂体均为IgG4-RD的少见受累器官,医院对例IgG4-RD器官累及情况分析,甲状腺、垂体受累的发生率分别为4.0%、2.3%。目前尚无IgG4相关性甲状腺炎的器官特异性诊断标准。IgG4-RD累及甲状腺的临床表现缺乏特异性,常表现为甲状腺单侧或双侧肿大,质地坚韧,可伴有局部压迫症状、甲状腺功能减退相关症状。病理表现方面,大体观与慢性淋巴细胞性甲状腺炎(又称桥本甲状腺炎)纤维化亚型或纤维性甲状腺炎(又称Riedel甲状腺炎)相似,镜下可见甲状腺滤泡萎缩,显著纤维化。密集淋巴细胞及浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎是3个主要的病理学特点(其中闭塞性静脉炎在甲状腺组织中相对少见),此外,IgG4阳性浆细胞计数与IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞的比例是诊断必备要素,也是与非IgG4相关性桥本甲状腺炎、Riedel甲状腺炎鉴别的要点。本例患者可诊断IgG4相关性Riedel甲状腺炎。

IgG4相关性垂体炎的诊断标准于年由Leporati等提出,包括:(1)垂体组织病理学示垂体单核细胞浸润,富含淋巴细胞和浆细胞,每个高倍镜视野IgG4阳性细胞10个;(2)垂体MRI示鞍区肿块或垂体柄增粗;(3)活检证明其他器官存在IgG4相关性病变;(4)血清IgG4升高,≥mg/L;(5)使用糖皮质激素后垂体肿块变小,症状改善。当满足以下3项之一时,诊断成立:标准(1),或标准(2)+(3),或标准(2)+(4)+(5)。Shikuma等总结了84例符合Leporati诊断标准的IgG4相关性垂体炎病例,26.2%的病例表现为垂体前叶功能减退,17.9%表现为中枢性尿崩症,52.4%表现为全垂体功能减退。合并受累器官中,最常见的为腹膜后间隙(26.2%),其次为唾液腺(25.0%)、淋巴结(23.8%)、肺脏(20.2%)等,仅1例(占1.2%)合并甲状腺病变,无病例合并骨病变。本患者符合Leporati诊断标准的(2)+(3)+(4),考虑IgG4相关性垂体炎诊断明确,且加用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后垂体柄增粗较前明显缩小,进一步支持该诊断。

IgG4-RD中骨骼受累极为罕见,目前国际上仅有4例颞骨受累的病例报道,其中1例为双侧病变、3例为单侧病变,主要累及中耳、乳突,可有骨质破坏。4例患者因为出现了严重的并发症(3例存在听力下降,1例存在右乙状窦闭塞继发颅压升高),均接受了手术治疗,术后给予激素(单用或联合免疫抑制剂)治疗,病情控制良好。本例患者骨骼病变因为部位临近静脉窦,且无明显临床症状,未行病灶活检或手术干预,目前无法确证是否为IgG4-RD相关,暂以一元论解释,日后可随访该病灶变化是否与其他病灶保持一致。

IgG4相关性肾脏病(IgG4-RKD)并不少见,根据其诊断标准,本例患者存在异常肾脏影像学表现(增强CT中的多发低密度病灶)、血清IgG4水平升高、其他器官的组织病理诊断符合IgG4-RD,可确诊IgG4-RKD。虽然目前尚无尿检异常或肾功能下降表现,日后须密切监测肾脏相关指标。

治疗方面,本患者IgG4-RD诊断明确,存在多种重要脏器受累,有积极治疗指征。根据年IgG4-RD管理和治疗的国际指南共识,糖皮质激素是治疗首选药物,推荐剂量为30~40mg/d,可根据体重和病情进行适当调整。多数患者病情改善。当病情得到控制后应规律减量,至最小维持量维持。应注意的是,停用激素病情复发率高,部分患者即使使用小剂量激素维持,病情也可能复发,因此治疗过程中应密切监测病情变化。推荐免疫抑制剂可在以下情况下使用:(1)病情活动而不能递减激素时应该联合免疫抑制剂;(2)小剂量激素维持时病情复发者;(3)部分专家建议在多器官受累,病情较重的患者起始治疗时也可加用免疫抑制剂联合治疗。常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺等。

                


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